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Bei einem biochemischen Rezidiv (BCR) kann eine kurze PSA-Verdopplungszeit (PSA-DT) auf einen ungünstigen Verlauf hindeuten.1-4

Nach einer definitiven Therapie weist ein ansteigender Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer symptomatischen metastasierten Erkrankung hin.1 So hat sich gezeigt, dass zum Zeitpunkt des BCR beim nicht metastasierten, kastrationsempfindlichen Prostatakarzinom (nmCSPC) die PSA-DT einer der zuverlässigsten Indikatoren für das Risiko einer weiteren Progression ist.1,3 Eine kurze PSA-DT von ≤ 9–12 Monaten weist dabei auf ein erhöhtes Risiko für eine Prostatakarzinom-bedingte Morbidität und Mortalität hin.1,3,5

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Hochrisiko-BCR verstehen

PSA-DT ist ein entscheidender Indikator für das Risiko zum Zeitpunkt des BCR

Die PSA-DT bezieht sich auf die Zeit, die für die Verdopplung des PSA-Werts benötigt wird. Es wurde gezeigt, dass die PSA-DT in hohem Maße mit der Entwicklung einer metastasierten Erkrankung sowie den Überlebensraten korreliert.1-3,6

Eine kurze PSA-DT von ≤ 9–12 Monaten weist auf ein hohes Risiko für Progression hin

Diese PSA-DT-Rate korreliert mit dem Risiko für Metastasierung und Mortalität, wie in klinischen Studien gezeigt und von den Leitlinien der American Urological Association (AUA) sowie den NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) anerkannt wurde.

Pound CR et al. JAMA 19996

Eine der ersten Real-World-Evidenz-basierten Studien, die den Zusammenhang zwischen BCR beim Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie (RP) und Progression beurteilt

Methoden: In diese retrospektive Kohortenstudie wurden 1.997 Männer eingeschlossen, die sich einer radikalen Prostatektomie zur Behandlung eines lokalisierten Prostatakarzinoms unterzogen. Keiner der in die Studie eingeschlossenen Männer erhielt eine neoadjuvante Strahlen- oder Hormontherapie. Die postoperative Nachbeobachtung umfasste die Bestimmung des PSA-Werts alle drei Monate im ersten Jahr, halbjährlich im folgenden Jahr und anschließend jährlich. Mehrere Ansätze zur Berechnung der PSA-DT wurden mittels rekursiver Partitionierung (eine Form der multivariaten Analyse) analysiert. Ein Cox-Regressionsmodell wurde verwendet, um die optimale PSA-DT zur Vorhersage der Progression zu ermitteln.

Kaplan-Meier Kurve die das metastasenfreie Überleben abhängig von der PSA-Verdopplungszeit.

Ergebnisse: Diese Grafik zeigt die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung bei den 304 Männern in der Studie, die ein BCR entwickelten. Sie basiert auf 103 (34 %) dieser 304 Männer, bei denen während des Studienzeitraums Fernmetastasen auftraten. Die PSA-DT in dieser Gruppe wurde basierend auf allen PSA-Ergebnissen innerhalb von 2 Jahren nach dem ersten erhöhten Wert (> 0,2 ng/ml) berechnet.

Der Schwellenwert der PSA-DT von 10 Monaten lieferte die aussagekräftigste Vorhersage für die Zeit bis zur Metastasierung nach PSA-Anstieg.* Die Studie ergab auch, dass ein Gleason-Score von 8–10 und ein initialer PSA-Anstieg innerhalb von 2 Jahren nach der Operation signifikant mit einem höheren Risiko für eine Metastasierung verbunden waren.

Einschränkungen: Diese Studie unterliegt den Einschränkungen retrospektiver Kohortenstudien, wie Aspekte der Datenqualität (z. B. fehlende Daten) und der Verlust von Patienten im Follow-up. Darüber hinaus war die Größe der Gruppe, die in dieser Studie für die Analyse der PSA-DT herangezogen wurde, relativ klein. Die Ergebnisse sollten daher als vorläufig und nicht abschließend betrachtet werden.

*Metastasen wurden in dieser Studie als Fernmetastasen definiert, die durch einen positiven Knochenscan oder andere radiologische oder histologische Nachweise (z. B. Lymphknotenbiopsie) festgestellt wurden.6

Freedland SJ et al. JAMA 20055

Durchgeführt von derselben Forschergruppe, die die Studie von Pound und Kollegen veröffentlichte, definiert diese Studie weitergehend die Ergebnisse bei Männern, die ein BCR beim Prostatakarzinom nach RP entwickeln

 

Methoden: Dies war eine retrospektive Kohortenstudie mit 379 Männern mit Prostatakarzinom, die sich am Johns Hopkins Hospital einer radikalen Prostatektomie unterzogen haben. Einschlusskriterien: BCR (definiert als PSA ≥ 0,2 ng/ml) und Messung von mindestens 2 PSA-Werten im Abstand von mindestens 3 Monaten innerhalb von 2 Jahren nach dem BCR. Ausschlusskriterien: präoperative Strahlentherapie, Hormontherapie oder Salvage-Strahlentherapie mit einem dauerhaften PSA-Ansprechen von > 2 Jahren. Die postoperative Nachbeobachtung umfasste die Bestimmung des PSA-Werts alle drei Monate im ersten Jahr, halbjährliche im folgenden Jahr und anschließend jährlich. Die PSA-DT wurde auf Grundlage aller PSA-Werte innerhalb von 2 Jahren nach dem BCR (PSA ≥ 0,2 ng/ml) berechnet.

Kaplan-Meier-Kurven für das prostatakarzinomspezifische 15-Jahres-Überleben anhand der PSA-Verdopplungszeit.

Ergebnisse: Während der Nachbeobachtung betrug die Sterblichkeitsrate aufgrund des Prostatakarzinoms 17 % (66 von 379 Männern).† Basierend auf der multivariaten Analyse waren drei Faktoren signifikant mit der Sterblichkeit assoziiert: pathologischer Gleason-Score (8–10), Zeitpunkt des BCR (≤ 3 Jahre) und PSA-DT als kontinuierliche Variable. Diese Kaplan-Meier-Grafik veranschaulicht die Untersuchung verschiedener PSA-DT-Schwellenwerte mit 3- und 6-monatigen Intervallen. Jede PSA-DT-Subgruppe war signifikant mit der Prostatakarzinom-spezifischen Sterblichkeit assoziiert; je kürzer die PSA-DT, desto höher war das Risiko.

Einschränkungen: Diese Studie unterlag den Einschränkungen retrospektiver Kohortenstudien, wie Aspekte der Datenqualität (z. B. fehlende Daten) und der Verlust von Patienten im Follow-up. Da diese Studie nicht randomisiert war, unterliegen die Ergebnisse potenziellen Störgrößen durch ungemessene Variablen und Stichprobenverzerrungen. Die Autoren identifizieren weitere Einschränkungen der Studie, darunter (1) die geringe Größe der Subgruppe und große Konfidenzintervalle; (2) eine überwiegend weiße Studienpopulation, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf eine ethnisch vielfältigere Population einschränkt; und (3) die Berechnung der PSA-DT basierend auf der Annahme, dass die PSA-Werte exponentiell ansteigen (zumindest während der ersten 2 Jahre nach dem Rezidiv), obwohl es plausibel erscheint, dass die PSA-DT-Werte langfristig nicht stabil sein könnten. Sie betonen, dass eine externe Validierung durch weitere, ähnliche Studien oder durch prospektive klinische Studien notwendig ist.

†Tod durch Prostatakarzinom wurde in dieser Studie als Tod eines Patienten mit Metastasen definiert, die nach Hormontherapie fortschritten.5

Leitlinien empfehlen Optionen für das Monitoring der PSA-Werte nach definitiver Therapie

Nach einer Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms mit kurativem Anspruch, können serielle PSA-Messungen mit klinischer Bewertung während der Nachsorge wichtig sein.2,4 Diese Messungen ermöglichen die Bestimmung der PSA-DT die ein zuverlässiger Indikator für das Risiko der Progression ist.1,3,5

Die in den NCCN-Leitlinien® für Prostatakarzinom empfohlenen Optionen für die PSA-Messung sind:2

Patienten mit hohem Rückfallrisiko: alle 3 Monate

HR BCR Patienten mit hohem Rückfallrisiko sollten alle 3 Monate kontrolliert werden.

Alle anderen Patienten: alle 6 bis 12 Monate

Alle anderen Patienten sollten alle 6 bis 12 Monate kontrolliert werden.

Die NCCN-Leitlinien schlagen vor, das Tumorstadium, den Gleason-Score und den initialen PSA-Wert zu berücksichtigen, um das Rückfallrisiko eines Patienten zu beurteilen.2

Was bedeutet BCR beim Prostatakarzinom?

Leitlinien bieten eine Orientierung für Anzeichen eines BCR nach PR und Strahlentherapie (RT):2,4

Post-RP:

EAU-Leitlinien*6

PSA sollte nicht nachweisbar sein (im Allgemeinen definiert als ein PSA-Wert <0,1 ng/ml).

Ein PSA-Wert von >0,1 ng/ml ist ein Zeichen für verbliebenes Prostata-Tumorgewebe.

Nachdem ein nicht nachweisbaren PSA erreicht wurde, vorhersagt ein PSA-Wert ≥0,4 ng/mL der weiter ansteigt, zukünftige Metastasen.

 

NCCN-Leitlinien†4

Persistierende Erkrankung:

PSA-Wert sinkt niemals auf nicht nachweisbare Werte‡

PSA-Rezidiv:

PSA nicht nachweisbar, gefolgt von einem nachweisbaren PSA-Wert bei 2 oder mehr Untersuchungen‡

Post-RT:

EAU-Leitlinien6

PSA ≥2 ng/mL

über dem post-RT nadir

NCCN-Leitlinien4

PSA ≥ 2 ng/ml über dem post-RT-Nadir

*In den EAU-Leitlinien wird ein persistierendes PSA nicht per se als biochemisches Rezidiv betrachtet.6

†Die NCCN-Leitlinien beinhalten eine dritte Kategorie zusätzlich zu persistierender Erkrankung und PSA-Rezidiv. Die dritte Gruppe umfasst Patienten mit anhaltend niedrigen PSA-Werten, die entweder auf einen langsamen PSA-Metabolismus oder auf verbleibendes gutartiges Gewebe zurückzuführen sind. Die NCCN-Leitlinien schlagen vor, dass diese Gruppe keiner weiteren Beurteilung bedarf, es sei denn, der PSA-Wert steigt.2

‡Die NCCN-Leitlinien merken an, dass es keine Konsensdefinition eines Schwellenwerts für einen nicht nachweisbaren PSA-Wert gibt. Sie empfehlen die Möglichkeit, Patienten mit persistierender Erkrankung und PSA-Rezidiv auf Metastasen zu untersuchen.2

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Beispiel für einen Zeitverlauf, der den Zusammenhang zwischen der PSA-DT und einem Hochrisiko-BCR darstellt

Um das Rückfallrisiko in Bezug auf die PSA-DT zu veranschaulichen, haben wir eine Datensimulation mit einer 12-monatigen PSA-DT*† erstellt. Sie verdeutlicht, wie serielle PSA-Messungen interpretiert werden, basierend auf einem modellhaften initialen PSA-Wert nach der Behandlung von 0,5 ng/ml.

Erkunden Sie Beispiele für PSA-DT-Szenarien

Wählen Sie "Hoch-Risiko" oder "Niedrig-Risiko", um zu sehen, wie die nachfolgenden PSA-Messungen interpretiert werden würden.

defaultvisualizer

Dieser Visualizer ist nur für Bildungszwecke gedacht. Sie stellt keine medizinische Beratung dar und soll nicht das unabhängige medizinische Urteil eines Gesundheitsdienstleisters in Bezug auf die Behandlung einzelner Patienten ersetzen und ist nicht für die Verwendung in der klinischen Praxis bestimmt.

*Rapid PSADT is often defined as either <9 months or <12 months —but there is no universal consensus on this definition.1–3
This visualiser is based on the <12-month criterion from the 2023 EAU Guidelines.6

†Biochemical recurrence of prostate cancer without metastatic disease is defined in the EAU Guidelines as a PSA >0.1 ng/mL after radical prostatectomy and the PSA nadir value + 2.0 ng/mL after radiation therapy.6

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Hypothetische Patientenprofile mit Hochrisiko-BCR

Keine realen Patienten.

Ein 56 jahre alter Mann mit Dreitagebart, roter Brille und einem roten Leinenhemd.
CHRISTOPH

Hochrisiko-BCR

PSA-DT: 2,8 Monate

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PERSÖNLICHER UND SOZIALER HINTERGRUND

Christoph arbeitet als Architekt. Er ist verheiratet und hat drei Kinder.

KRANKENGESCHICHTE

Die Erstdiagnose wurde im Januar 2021 gestellt. Behandelt wurde er mit einer radikalen Prostatektomie, gefolgt von einer Salvage-Strahlentherapie. Derzeit weist er einen rasch steigenden PSA-Wert auf.

PATIENTENPERSPEKTIVE

Er macht sich Sorgen über seinen Hochrisiko-BCR-Status und die Möglichkeit, dass sein Prostatakarzinom fortschreiten wird.

Hypothetical nmCSPC patient 2.8 months PSADT disease progression chart

Ziehen Sie den Pfeil, um Christophs Progress zu erkunden.

Ein 59 jahre alter Mann mit Glatze, Vollbart und einem schwarzen Hoddie.
ONUR

Hochrisiko-BCR

PSA-DT: 5 Monate

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PERSÖNLICHER UND SOZIALER HINTERGRUND

Onur ist Apotheker. Er hat eine Tochter und drei Enkelkinder. Sein Vater verstarb im Alter von 67 Jahren an einem Prostatakarzinom.

KRANKENGESCHICHTE

Onur unterzog sich kurz nach seiner Diagnose im November 2020 einer radikalen Prostatektomie, gefolgt von einer Salvage-Strahlentherapie. Sein PSA-Wert ist seit Juli 2022 weiter angestiegen.

PATIENTENPERSPEKTIVE

Ohne unmittelbare Pläne in den Ruhestand zu treten, möchte Onur das potenzielle Rückfallrisiko seines Prostatakarzinoms verstehen.

Hypothetical nmCSPC patient 5 months PSADT disease progression chart

Ziehen Sie den Pfeil, um Onurs Progress zu erkunden.

Ein 64 Jahre alter Herr mit grauem Haar und einem lila Pullover.
FRANK

Hochrisiko-BCR

PSA-DT: 11 Monate

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PERSÖNLICHER UND SOZIALER HINTERGRUND

Frank lebt seit den letzten fünf Jahren mit einem Prostatakarzinom. Er und sein Ehemann arbeiten ehrenamtlich in einem Tierheim.

KRANKENGESCHICHTE

Die Erstdiagnose erfolgte im Mai 2018. Ein Jahr nach perkutaner Strahlentherapie begann Franks PSA-Wert zu steigen und steigt seit Juli 2019 stetig an.

PATIENTENPERSPEKTIVE

Frank hat einen aktiven Lebensstil und ist gerne in der Natur mit seinen Hunden. Er ist motiviert, mehr über Hochrisiko-BCR zu lernen.

Hypothetical nmCSPC patient 11 months PSADT disease progression chart

Ziehen Sie den Pfeil, um Franks Progress zu erkunden.

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RESSOURCEN

Diese Leitlinien empfehlen Optionen für die Beurteilung von Patienten mit einem biochemischen Rezidiv beim nicht-metastasierten, kastrationsempfindlichen Prostatakarzinom2,4

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Vollständige Informationen finden Sie in der
EAU-Leitlinie. Verfügbar unter:
https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer

Vollständige Informationen finden Sie in den NCCN-Leitlinien

Verfügbar unter www.nccn.org

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Snowballs rolling down a hill growing in size representing rapid PSA doubling time

Referenzen:
1. Paller CJ et al. Management of biochemically recurrent prostate cancer after local therapy: evolving standards of care and new directions Clin Adv Hematol Oncol 2013;11(1):14-23.
2. Ward JF et al. The long-term clinical impact of biochemical recurrence of prostate cancer 5 or more years after radical prostatectomy J Urol 2003; 170(5):1872-1876
3. Freedland SJ et al. A phase 3 randomised study of enzalutamide plus leuprolide and enzalutamide monotherapy in high-risk non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer with rising PSA after local therapy: EMBARK study design BMJ Open 2021; 11(8):e046588.
4. NCCN Guidelines. Prostate Cancer. Version 1. 2023.
5. Pound CR et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy JAMA1999; 281(17):1591–1597.
6.EAU. Available at: https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer. Date accessed: July 2023.

7.Freedland SJ et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy JAMA 2005;294(4):433–439.

 

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